Vragen stellen aan ChatGPT ( Kunstmatige Intelligentie ) ChatGPT is een Kunstmatig Intelligentie ( A.I. ) programma van het bedrijf: OpenAI.com. U kunt in de link hieronder een account aanmaken voor ChatGPT, daarna Inloggen en daarna kunt U allerlei vragen stellen aan het A.I. programma. LINK - ChatGPT Vraag 1 aan ChatGPT: Uitleg over Randomized Controlled Trial Het antwoord van ChatGPT : Een Randomized Controlled Trial (RCT) is een wetenschappelijk onderzoek waarmee je kunt bepalen of een behandeling, interventie of medicijn daadwerkelijk effect heeft. Hoe werkt een RCT? De deelnemers worden willekeurig (random) verdeeld over verschillende groepen: - Interventiegroep: krijgt de behandeling of interventie die wordt onderzocht. - Controlegroep: krijgt bijvoorbeeld een placebo, de gebruikelijke   behandeling of geen behandeling. Daarna worden de uitkomsten van beide groepen met elkaar vergeleken. Waarom is randomisatie belangrijk? Door deelnemers willekeurig over de groepen te verdelen, worden kenmerken zoals leeftijd, geslacht, leefstijl en gezondheidstoestand zo goed mogelijk gelijk verdeeld. Hierdoor is het waarschijnlijker dat een verschil in uitkomst wordt veroorzaakt door de interventie en niet door andere factoren. Voorbeeld Stel dat onderzoekers willen weten of een nieuwe behandeling de bloeddruk verlaagt. 1. 200 mensen doen mee. 2. 100 mensen worden random toegewezen aan de interventiegroep. 3. 100 mensen komen in de controlegroep. 4. De interventiegroep krijgt het nieuwe middel. 5. De controlegroep krijgt een placebo. 6. Na 12 weken wordt de bloeddruk gemeten. 7. De onderzoekers vergelijken de gemiddelde bloeddrukverandering tussen beide groepen. Als de interventiegroep een grotere daling laat zien en het verschil statistisch significant is, kan dat aanwijzingen geven dat het middel effectief is. Belangrijke kenmerken van een RCT Kenmerk Betekenis ---------------------------------------------------------------------------------------------- Randomisatie --- Deelnemers worden willekeurig verdeeld Controlegroep --- Er is een groep waarmee wordt vergeleken Interventie --- Een behandeling of andere interventie wordt onderzocht Uitkomstmaat --- Er wordt vooraf bepaald wat wordt gemeten Blindering --- Deelnemers en/of onderzoekers weten soms niet wie welke behandeling krijgt Voordelen - Sterk onderzoeksdesign om oorzaak en gevolg te onderzoeken. - Randomisatie vermindert de invloed van confounders. - Geeft vaak sterk bewijs voor de effectiviteit van een interventie. Nadelen - Kan duur en tijdrovend zijn. - Niet altijd ethisch mogelijk: je kunt bijvoorbeeld niet zomaar een schadelijke behandeling toewijzen. - De onderzoeksresultaten zijn niet altijd volledig te vertalen naar de dagelijkse praktijk. Kort gezegd: Een RCT vergelijkt willekeurig toegewezen groepen om zo betrouwbaar mogelijk vast te stellen of een interventie een bepaald effect veroorzaakt. Een RCT wordt daarom vaak gezien als een van de sterkste onderzoeks- opzetten voor het aantonen van een causaal effect. ------------------------------------------------------------------------------------------------ Vraag 2 aan ChatGPT: Wat zijn de mogelijke redenen voor grote farmaceutische bedrijven om GEEN RCT's uit te voeren op voedingen, mineralen en vitamines, terwijl er mensen zijn die duidelijk te kennen geven dat ze er baat bij hebben ? Het antwoord van ChatGPT : Ja. Er zijn heel plausibele economische, wetenschappelijke en juridische redenen waarom een groot farmaceutisch bedrijf niet snel een RCT (randomized controlled trial) zal financieren naar een voedingsmiddel, vitamine of mineraal - zelfs wanneer veel mensen individueel aangeven er baat bij te hebben. Maar er is een belangrijk onderscheid: 'een farmaceutisch bedrijf heeft geen RCT uitgevoerd' is op zichzelf geen bewijs dat het middel werkt én ook geen bewijs dat het niet werkt. De vraag is vooral: wie heeft er financieel en wetenschappelijk belang bij om de vraag te beantwoorden? 1. Het belangrijkste probleem: weinig exclusiviteit Een geneesmiddelenbedrijf kan miljarden investeren in een RCT omdat een succesvolle uitkomst kan leiden tot een geneesmiddel met octrooi- bescherming en exclusieve marktpositie. Bij een stof als vitamine D, magnesium, vitamine C, ijzer of een voedingsmiddel ligt dat heel anders. Een bedrijf kan moeilijk voorkomen dat concurrenten vervolgens dezelfde stof verkopen. Dat maakt de economische rekensom ongeveer: Hoge onderzoekskosten + onzeker resultaat + weinig exclusiviteit = weinig commerciële prikkel. Dat is waarschijnlijk één van de belangrijkste verklaringen. 2. Een positieve RCT kan commercieel zelfs ongunstig zijn Stel dat een farmaceutisch bedrijf ontdekt dat een goedkoop mineraal bij een bepaalde groep patiënten daadwerkelijk een klinisch relevant effect heeft. Dat levert niet automatisch een aantrekkelijk geneesmiddel op. Als het mineraal goedkoop, vrij verkrijgbaar en niet patenteerbaar is, kan een concurrent dezelfde conclusie gebruiken. Het oorspronkelijke bedrijf heeft dan mogelijk wel de onderzoeksrekening betaald, maar niet het monopolie op de opbrengst. Dit verschilt fundamenteel van de klassieke farmaceutische situatie. 3. Voeding is bovendien veel moeilijker te onderzoeken Bij een geneesmiddel kun je relatief nauwkeurig zeggen: - stof X - dosis Y - eenmaal daags - gedurende Z weken - versus placebo. Bij voeding wordt het ingewikkelder. Bijvoorbeeld: wat is precies de interventie? - één voedingsmiddel? - een compleet dieet? - een verandering in koolhydraten? - meer eiwit? - minder ultrabewerkt voedsel? - een combinatie van tientallen voedingsstoffen? En vervolgens spelen leeftijd, uitgangsvoeding, microbiota, genetica, lichaamsgewicht, beweging en medicatie allemaal mee. Daardoor kan een voedingsinterventie bij een subgroep sterk werken terwijl het gemiddelde effect over de hele populatie klein lijkt. 4. “Mensen ervaren duidelijk voordeel” is interessante informatie - maar nog geen RCT-bewijs Dit punt is belangrijk. Als honderden of duizenden mensen onafhankelijk hetzelfde rapporteren, zou ik dat niet wegwuiven. Het kan een signaal zijn dat verder onderzoek verdient. Maar individuele ervaringen kunnen ook ontstaan door bijvoorbeeld: - placebo/nocebo; - natuurlijke fluctuatie van de aandoening; - regressie naar het gemiddelde; - tegelijkertijd veranderde leefstijl; - selectieve rapportage; - verschillen tussen responders en non-responders; - verkeerde identificatie van de oorzaak. Een RCT probeert juist te bepalen hoeveel van het waargenomen verschil aan de interventie zelf kan worden toegeschreven. Dus: anekdotisch bewijs --> hypothese observationeel bewijs --> aanwijzing RCT --> sterkere causale toets maar ook een RCT is niet automatisch het laatste woord. 5. Er is overigens wél onderzoek naar supplementen Het zou dus te sterk zijn om te zeggen dat vitamines, mineralen en voeding nauwelijks wetenschappelijk worden onderzocht. De Amerikaanse NIH heeft bijvoorbeeld een speciaal Office of Dietary Supplements (ODS) dat onderzoek naar voedings- supplementen coördineert en mede financiert, waaronder klinisch en translationeel onderzoek. De reden dat dit vaak minder zichtbaar is dan geneesmiddelen- onderzoek, is mede dat de financieringsstructuur anders is. 6. De regelgeving maakt het verschil nog groter In de VS bijvoorbeeld worden voedingssupplementen onder de DSHEA-wetgeving anders behandeld dan geneesmiddelen. De FDA hoeft supplementen in het algemeen niet vooraf goed te keuren op werkzaamheid en veiligheid voordat ze op de markt komen. Voor nieuwe geneesmiddelen ligt de situatie fundamenteel anders: daarvoor is klinisch onderzoek onderdeel van het traject naar markttoelating. Daarom kan een supplementenbedrijf soms geld verdienen zonder ooit een grote RCT te hoeven uitvoeren. Dat creëert een merkwaardige asymmetrie: geneesmiddel: onderzoek --> bewijs --> goedkeuring --> verkoop supplement: veiligheid/kwaliteit/claims binnen wettelijke kaders --> verkoop --> eventueel onderzoek Dat betekent overigens niet dat supplementen automatisch effectief zijn; het betekent dat het systeem minder sterke voorafgaande werkzaamheidsbewijzen vereist. 7. En er is nog een interessante paradox Stel dat een voedingsinterventie werkelijk een ziekte aanzienlijk kan verbeteren. Dan kan dat voor een farmaceutisch bedrijf juist een bedreiging van de bestaande markt zijn. Maar hier moeten we voorzichtig zijn: daaruit volgt niet dat farmaceutische bedrijven daarom bewust onderzoek naar zulke interventies onderdrukken. Daarvoor zou je per concrete interventie bewijs moeten hebben. Het veel sterkere en beter verdedigbare argument is: Het huidige economische systeem beloont onderzoek naar patenteerbare producten veel sterker dan onderzoek naar goedkope, niet-exclusieve interventies. Dat is een structureel probleem, geen noodzakelijk bewijs van kwade intentie. Wat ik persoonlijk de interessantste vraag vind Als je dit onderwerp echt serieus wilt onderzoeken, zou ik de vraag niet formuleren als: 'Waarom willen farmaceutische bedrijven niet bewijzen dat vitamines werken?' maar als: 'Welke potentieel effectieve voedings-, vitamine- en mineraalinterventies krijgen onvoldoende RCT-onderzoek omdat de commerciële opbrengst onvoldoende is?' Dat is een veel interessantere wetenschappelijke vraag. En vervolgens kun je per interventie kijken naar: 1. Wat zeggen patiënten/gebruikers? 2. Wat zegt mechanistisch/biologisch onderzoek? 3. Wat zeggen observationele studies? 4. Zijn er kleine RCT's? 5. Zijn er grote RCT's? 6. Wat waren de uitkomsten? 7. Wie financierde het onderzoek? 8. Was de onderzochte dosis daadwerkelijk adequaat? 9. Was de juiste patiëntengroep onderzocht? 10. Hoe groot is het effect werkelijk? 11. Is er een plausibel financieel motief om het niet verder te onderzoeken? Dan krijg je een veel interessanter beeld dan simpelweg 'wel bewezen' versus 'niet bewezen'. Als je wilt, kan ik dit ook concreet maken aan de hand van bijvoorbeeld magnesium, vitamine D, vitamine C, omega-3, B12, folaat, creatine of een specifiek voedingsmiddel, en per stof bekijken welke RCT's er daadwerkelijk zijn gedaan, wie ze financierde en waar de grootste kennishiaten zitten. ------------------------------------------------------------------------------------------------ Vraag 3 aan ChatGPT: Welke potentieel effectieve voedings-, vitamine- en mineraal- interventies krijgen onvoldoende RCT-onderzoek omdat de commerciële opbrengst onvoldoende is? Het antwoord van ChatGPT : Ja. Als we de vraag streng formuleren -- 'waar zijn aanwijzingen voor werkzaamheid, maar ontbreken nog grote, goed ontworpen RCT's, en is er weinig commerciële prikkel om die te financieren?' -- dan zijn er een aantal interessante kandidaten. Wel een belangrijke nuance: we kunnen meestal aantonen dát het onderzoek tekortschiet; we kunnen veel moeilijker aantonen dat de reden daarvoor daadwerkelijk de lage commerciële opbrengst is. Dat laatste is een plausibele economische verklaring, geen bewezen oorzaak per individuele interventie. De NIH constateert zelf dat er nog aanzienlijke kennishiaten zijn rond werkzaamheid, optimale dosering, biomarkers, veiligheid en verschillen tussen subgroepen bij voedingssupplementen. Mijn shortlist Interventie Mogelijk interessant voor --- Hoe sterk is het signaal? --- Grootste probleem ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Magnesium --- depressie, migraine, metabole gezondheid --- redelijk interessant --- kleine/heterogene RCT's Kalium --- hoge bloeddruk, cardiovasculair risico --- sterk biologisch signaal --- weinig grote langetermijn-RCT's Vitamine B12 --- neurologische klachten bij lage/suboptimale status --- sterk bij tekort; veel minder duidelijk bij subklinische situaties --- klinische uitkomsten onvoldoende onderzocht Vitamine D --- bepaalde subgroepen, o.a. depressie --- gemengd --- veel RCT's, maar verkeerde populaties/doses in veel studies Selenium --- auto-immuunthyreoïditis --- interessant maar onzeker --- veel kleine/heterogene studies Thiamine (B1) --- hartfalen, vooral bij kwetsbare/deficiënte patiënten --- interessant mechanisme --- zeer kleine RCT's Oplosbare vezels --- IBS/constipatie --- behoorlijk signaal --- weinig grote, langdurige gepersonaliseerde trials Specifieke voedingspatronen --- IBS, metabole aandoeningen, inflammatoire aandoeningen --- vaak interessant --- voeding is moeilijk te patenteren é;n moeilijk te standaardiseren Ik zou er een paar uitlichten. ----------------------------------------------- 1. Magnesium - misschien é;é;n van de interessantste voorbeelden Voor magnesium is het interessante dat er zowel een biologisch plausibel mechanisme als klinische signalen bestaan. Bij depressie bijvoorbeeld vond een recente meta-analyse slechts 7 RCT's met in totaal 325 deelnemers, maar wel een statistisch significante verbetering van depressiescores met magnesium. Dat is interessant, maar absoluut onvoldoende om te zeggen dat magnesium een bewezen antidepressivum is. Bij migraine is het bewijs eveneens opvallend dun: een systematische review vond slechts 3 RCT's met 226 deelnemers en concludeerde dat de bewijskracht onvoldoende was om de werkzaamheid goed vast te stellen. De auteurs roepen expliciet op tot grotere, goed opgezette RCT's. Dat is precies het soort situatie waarin een economisch probleem kan ontstaan: magnesium is goedkoop --> niet exclusief --> geen aantrekkelijke patentpositie --> weinig commerciële reden voor een trial van tientallen miljoenen. Maar wetenschappelijk gezien zou een grote trial bijvoorbeeld heel interessant zijn waarbij men alleen mensen met lage magnesium- status includeert. Veel eerdere trials behandelen immers brede populaties. ----------------------------------------------- 2. Kalium --- verrassend interessant Dit is een kandidaat die vaak onder de radar blijft. Een meta-analyse van 23 RCT's met 1.213 deelnemers vond dat kaliumsupplementatie de systolische bloeddruk gemiddeld met ongeveer 4,25 mmHg en de diastolische bloeddruk met ongeveer 2,53 mmHg verlaagde ten opzichte van placebo. Maar dit zijn relatief kleine studies. Een echt interessante RCT zou bijvoorbeeld kunnen onderzoeken: - mensen met hypertensie + relatief lage kaliuminname - versus - optimale kaliuminname - gedurende meerdere jaren met uitkomsten zoals: - beroerte; - hartinfarct; - hartfalen; - nierfunctie; - mortaliteit. Dat is precies het soort studie dat heel maatschappelijk waardevol maar commercieel weinig aantrekkelijk kan zijn. Waarom? Omdat je na een positieve uitkomst moeilijk een exclusief product kunt verkopen. Kalium is een element dat iedereen kan produceren en verkopen. ------------------------------------------------ 3. Vitamine B12 --- vooral bij de 'grijze zone' Bij ernstig B12-tekort is de situatie helemaal niet mysterieus: behandeling is standaard. De interessante kennislacune zit eerder bij mensen met lage of grenswaarde B12, bij wie klachten aanwezig zijn maar waarbij niet altijd duidelijk is of behandeling klinisch voordeel geeft. Een mooi voorbeeld van het probleem: een Cochrane-review vond slechts drie RCT's met in totaal 153 deelnemers bij de vergelijking orale versus intramusculaire B12. Geen van de trials rapporteerde belangrijke klinische uitkomsten zoals neurologische symptomen, vermoeidheid, depressie of kwaliteit van leven. Dus we weten bijvoorbeeld veel beter: 'verandert het B12-gehalte in het bloed?' dan: 'wordt deze persoon aantoonbaar minder moe en verbeteren cognitieve/neurologische klachten?' Dat laatste is voor patiënten natuurlijk veel belangrijker. ---------------------------------------------------------------- 4. Vitamine D --- interessant, maar juist een waarschuwing Vitamine D is een uitstekend voorbeeld van waarom we voorzichtig moeten zijn met het argument 'veel mensen hebben er baat bij, dus er ontbreekt alleen nog een RCT.' Er zijn namelijk heel veel RCT's naar vitamine D gedaan. Bij depressie zijn de resultaten bijvoorbeeld tegenstrijdig. Een meta-analyse uit 2023 vond 18 trials met bijna 2.000 deelnemers en rapporteerde een voordeel, maar met aanzienlijke heterogeniteit. Een andere recente analyse kwam tot een veel sceptischer conclusie en stelde dat eerdere subgroup-resultaten methodologisch problematisch waren. En er is een belangrijk probleem: 'vitamine D werkt bij depressie' is waarschijnlijk een veel te simpele vraag. De betere vraag zou kunnen zijn: Werkt vitamine D bij mensen met depressie én een bepaalde mate van vitamine-D-tekort é;n een bepaalde biologische/klinische kenmerken? Daarvoor zijn veel minder overtuigende gegevens. Dit is dus eerder een probleem van verkeerd ontworpen of onvoldoende gerichte RCT's dan van helemaal geen onderzoek. -------------------------------------------------------------- 5. Selenium bij Hashimoto/auto-immuunthyreoïditis Hier wordt het bijzonder interessant. Er zijn al behoorlijk wat RCT's. Meta-analyses vinden onder bepaalde omstandigheden lagere schildklier-antistoffen bij seleniumgebruik. Maar de klinische betekenis daarvan is onzeker. Een overzicht van systematische reviews uit 2023 includeerde maar liefst 75 RCT's, maar slechts één systematische review werd als hoogwaardig beoordeeld; de zekerheid van het bewijs was vaak zeer laag. Dit is dus niet een voorbeeld van 'niemand onderzoekt het'. Het is een voorbeeld van: veel kleine studies + onvoldoende hoogwaardige, definitieve trials. En selenium is natuurlijk geen aantrekkelijke patentkandidaat. ------------------------------------------------------------------- 6. Thiamine (vitamine B1) Dit is nog zo'n fascinerende casus. Thiaminedeficiëntie komt bij bepaalde patiënten met hartfalen voor en er is een plausibel mechanisme waarom verbetering van de thiaminestatus gunstig zou kunnen zijn. Maar de trials zijn klein. Een recente meta-analyse vond slechts 7 gerandomiseerde, dubbelblinde trials met 274 patiënten. Daaruit bleek geen overtuigend klinisch voordeel van thiamine bij hartfalen, behalve correctie van het tekort zelf. Een oudere meta-analyse, gebaseerd op slechts twee trials en 38 patiënten, vond daarentegen wel verbetering van de ejectiefractie. Dat is precies het soort situatie waarbij een grote, goed ontworpen trial waardevol zou zijn. Maar opnieuw: B1 is goedkoop en niet exclusief. ------------------------------------------------------------- 7. Oplosbare vezels --- en hier wordt het nog interessanter Bij IBS is er al behoorlijk bewijs dat oplosbare vezels kunnen helpen. Een meta-analyse van 14 RCT's met 906 patiënten vond een significante verbetering; het geschatte NNT voor oplosbare vezels was ongeveer 7. Maar de studies zijn relatief klein en verschillen in: - soort vezel; - dosering; - duur; - patiëntenselectie; - uitkomstmaten. Een recente systematische review van voedingsinterventies bij IBS benadrukt eveneens dat de optimale keuze en relatieve effectiviteit van verschillende diëten nog onvoldoende duidelijk zijn. Dat is economisch interessant omdat je moeilijk een 'patent op oplosbare vezels' kunt hebben. -------------------------------------------------------------- Maar hier zit volgens mij de belangrijkste les Ik zou de hypothese iets anders formuleren dan: 'Farmaceutische bedrijven doen geen RCT's omdat ze niet willen dat we ontdekken dat voeding werkt.' Daarvoor is geen goede algemene onderbouwing. De veel sterkere hypothese is: Ons onderzoeksfinancieringssysteem is beter ingericht voor interventies die een exclusief commercieel rendement kunnen opleveren dan voor goedkope, niet-patenteerbare interventies. En dat is een wezenlijk verschil. De NIH probeert dat gat gedeeltelijk op te vullen. De huidige ODS-strategie 2025 - 2029 noemt expliciet het identificeren van 'critical knowledge gaps' rond supplementen en het stimuleren van nieuw onderzoek. De NIH houdt zelfs een database bij van sinds 1999 publiek gefinancierde supplementenonderzoeken. En daardoor ontstaat een interessante 'marktmisser' Stel dat een behandeling: - €5 per maand kost; - niet patenteerbaar is; - door 20 miljoen mensen gebruikt zou kunnen worden; - een ziekte met 5% zou verminderen; - maar een RCT €20 miljoen kost. Maatschappelijk kan die studie enorm waardevol zijn. Maar voor één bedrijf kan de financiële opbrengst onvoldoende zijn. Dat is precies waarom publieke financiering, universiteiten en non-profitorganisaties zo belangrijk zijn voor dit soort onderzoek. ------------------------------------------------------- Als ik er vijf moest kiezen voor nader onderzoek Op basis van de huidige aanwijzingen zou ik persoonlijk deze vijf als bijzonder interessant beschouwen: 1. Magnesium --> depressie/migraine, vooral geselecteerde patiënten 2. Kalium --> hypertensie en cardiovasculaire uitkomsten 3. B12 --> mensen met lage/suboptimale status + neurologische/energetische klachten 4. Specifieke voedingsinterventies --> IBS en metabole aandoeningen 5. Selenium --> Hashimoto, maar met harde klinische uitkomsten in plaats van alleen antistoffen En ik zou daarbij niet beginnen met 'werkt het gemiddeld bij iedereen?' Ik zou beginnen met: 'Bij welke mensen is er biologisch reden om te verwachten dat het werkt?' Dat kan het verschil maken tussen een negatieve RCT en een positieve RCT. Als je wilt, kan ik als volgende stap voor deze 5 interventies een soort 'evidence audit' maken: hoeveel RCT's zijn er precies, hoeveel deelnemers, welke doses, welke uitkomsten, wie financierde ze, en vooral waar zitten de concrete gaten waar een grote RCT nog echt antwoord op zou kunnen geven. Dat zou de commerciële/farmaceutische hypothese ook veel objectiever toetsbaar maken. FOTOS - RCT